正常作息很重要? 生理時鐘對代謝的影響

你是否曾想過我們的身體代謝是否與我們的生理時鐘有關？相關的流行病學研究也顯示，生理時鐘紊亂對人體代謝產生顯著的影響。例如，常見的工作輪班制度（導致生理時鐘不協調）會促使肥胖的發展，並增加胰島素抵抗、T2DM和心血管併發症的風險。

生理時鐘紊亂在代謝變化中的影響

生理時鐘紊亂對代謝的一般影響

你是否曾想過我們的身體代謝是否與我們的生理時鐘有關？事實上，幾乎40%的人體基因在其轉錄過程中都表現出生理時鐘的振盪。這導致代謝參數（如葡萄糖、胰島素和瘦素）呈現出24小時週期性的波動。相關的流行病學研究也顯示，生理時鐘紊亂對人體代謝產生顯著的影響。例如，常見的工作輪班制度（導致生理時鐘不協調）會促使肥胖的發展，並增加胰島素抵抗、T2DM和心血管併發症的風險。

特別引人注目的現象之一是在人類生理時鐘紊亂背景下的生理時鐘不協調。這指的是中央生理時鐘和24小時行為節律之間的差異，受到光線和黑暗或進食和禁食等因素的影響。Morris等人進行了一項隨機交叉研究，發現生理時鐘不協調會導致葡萄糖耐受力下降，進而可能導致糖尿病。

生理時鐘紊亂與代謝疾病之間的聯繫在動物模型的研究中也得到了確認。Turek等人發現，CLOCK基因突變的小鼠容易患肥胖。此外，這些小鼠在早期生活中也出現了過食症狀，以及代謝綜合症，包括高瘦素、高脂血症、高血糖和低胰島素血症等。此外，BMAL1、PER2和CRY1/CRY2等基因的敲除突變模型也產生了類似的後果。

人體時鐘基因中的多態性也與肥胖和代謝綜合症的風險有關。的確，CLOCK和BMAL1的多態性與代謝綜合症的發展有關。此外，CLOCK基因變異也與肥胖風險有關。有研究報告指出，BMAL1的兩個單倍型對T2DM和高血壓負有責任。此外，CRY2的多態性與增加的空腹葡萄糖有關，增加了患T2DM的風險。然而，REV-ERB-α的多態性與肥胖僅對男性人群確定存在正相關。

生理時鐘影響葡萄糖代謝

多種因素會影響葡萄糖水平，然而，胰島素和糖原是主要的調節因子。生理時鐘對葡萄糖平衡的影響在健康的動物和人體中表現為白天和晚上葡萄糖水平的日夜節律，醒來和睡覺時的葡萄糖水平較高。這些波動獨立於進食行為。此外，葡萄糖耐受性和胰島素水平也表現出日夜節律。此外，口服葡萄糖耐受性在晚上而非早上受到破壞，這是由於晚上胰島素分泌減少和胰島素敏感性受損所導致的。與葡萄糖代謝途徑中的因素，例如GLUT2（肝臟葡萄糖運輸蛋白）和葡萄糖激酶（參與葡萄糖分解的主要途徑的酶）的表達也一致地表現出日夜節律。在符合上述發現的基礎上，一項針對大鼠模型的研究證實了前下視丘核（SCN）在維持葡萄糖水平的生理波動中的作用。此外，葡萄糖的日夜節律在具有SCN損傷的動物模型中受到破壞。對T2DM患者的大腦組織進行的死後分析也得出結論，即SCN中的神經元數量明顯減少。這些結果與先前的研究結果一致，表明由於時鐘機制受損，SCN的紊亂可能在T2DM病因中具有重要意義。

生理時鐘影響脂質代謝

脂肪酸的合成和它們的β氧化在脂質代謝中起著重要作用。此外，脂質代謝的幾個階段與生理時鐘相關。例如，ATP檸檬酸裂解酶（ACLY）是細胞質/棕櫚酸穿梭效應的重要酵素，該效應負責將線粒體乙醯輔酶A運輸到細胞質。據報導，ACLY的生理時鐘高峰與進食周期有關。另一個與生理時鐘與脂質代謝相結合的地方是脂肪酸β氧化。這種相關性是由carnitine palmitoyl轉移酶1（CPT1）和CPT2濃度的日夜節律造成的。這些酶用於將酰基基團引入線粒體中，β氧化過程依賴於它們在這種細胞結構中的水平。此外，REV-ERB-α在脂質平衡中起著作用。這種轉錄抑制子在脂質代謝調節的上下文中與組織脫乙醯化酶3（HDAC3）密切相關。在活躍或進食時，REV–ERB-α的濃度較低，會觸發HDAC3與肝臟基因組的降低關聯性，結果是脂質合成增加。REV–ERB-α的高水平是不活躍或飢餓時的特徵，會引起相反的過程，從而降低脂質合成。在Feng等人進行的研究中，具有基因刪除的REV–ERB-α的小鼠表現出肝臟脂肪堆積。

許多研究報告了生理時鐘對磷脂質平衡的影響。在雞模型中發現，參與磷脂質代謝的酶（如溶脂磷脂質酰基轉移酶、磷酸脂酶和二酰甘油脂酶）表現出日夜節律。大鼠的視網膜磷脂質合成酶也表現出類似的波動。其他基於在血液中進行代謝組測量的動物模型的研究確認，磷脂質水平的高峰與日夜節律有關。

一些研究顯示，在人體中也存在相似的磷脂質含量變化。Ruf等人檢查了來自二十名健康受試者的人體黏膜細胞樣本，以確定各種磷脂質脂肪酸比例的季節性和日夜節律性。作者報告說，13個脂肪酸中的11個顯示出顯著的日夜節律。一項基於162名受試者的流行病學數據的更大規模的研究確認了這種關係，該研究顯示，血液中的磷脂質成分（包括磷脂質、總膽固醇和高密度脂蛋白）會因日夜節律而異。

生理時鐘影響膽酸

膽酸是一類類固醇酸，通過調節葡萄糖、脂質和能量消耗，對能量代謝起著至關重要的作用。它們是從膽固醇中在肝臟中合成的。新產生的膽酸被分泌到膽汁中，然後運輸到小腸，那裡它們乳化脂肪、膽固醇和脂溶性維生素。這些營養素以脂蛋白的形式傳送到肝臟，然後進一步代謝。膽酸的平衡紊亂與膽汁性肝病、肥胖症和糖尿病有關。

循環膽酸的濃度與日夜節律相關。日夜節律在調節膽酸平衡中起著至關重要的作用。將膽固醇轉化為膽酸的主要酶是7α-羥化酶（CYP7A1）。這種微粒體酶表現的mRNA具有日夜節律。在人體中，CYP7A1的水平在白天增加，1:00 pm和9:00 pm時達到高峰。晚上，它的表達強度下降。已經提出了CYP7A1和CYP8B1（另一個對膽酸合成至關重要的酶，稱為固醇12α羥化酶）的日夜節律是分子時鐘機制的結果。Pathak等人舉例說明了與膽酸水平相關的酶和時鐘基因之間的直接相互作用。他們報導說，維甲酸相關孤兒受體α（RORα）強烈誘導CYP8B1。由於這個過程，RORα增加了血清中12α羥基膽酸的濃度。由於CLOCK能夠直接調節SHP（與CYP7A1啟動子因子結合並抑制其表達的核受體）的表達，所以這個機制中有多個基因和機制。Eggink等人描述了與膽酸負反饋循環相關的其他複雜分子途徑的合成。具體來說，膽酸可以激活核受體farnesoid X受體（FXR）。然後，活化的FXR與視點X受體（RXR）結合並形成異二聚體。FXR-RXR複合物促進SHP的表達，導致肝臟細胞中CYP7A1和CYP8B1的抑制。在這個迴路中有更多的影響因素。其中一個重要的因素當然是纖維母細胞生長因子15（FGF15）。它作為FXR調節的激素，激活了FGFR4/β-Klotho複合體，負責抑制上述CYP基因。Han等人發現FGF15受到Krupple樣因子15（KLF15）的負面調節，KLF15表現出日夜節律。總之，膽酸可以通過一個由FXR介導的負反饋迴路調節它們的表達，這個機制不受日夜節律的影響，因為它與KLF15–FGF15信號軸的相關性。Ma等人檢查了具有基因刪除的PER1和PER2基因的小鼠，觀察到肝損傷標誌物天冬氨酸氨基轉移酶（AST）的水平升高，以及血清膽酸升高。作者得出結論，生理時鐘紊亂導致膽酸代謝異常和膽汁性肝病的發展。 Yu等人在一篇綜述中總結了有關這一主題的研究，表明生理時鐘紊亂引起的膽酸代謝平衡失調導致了膽汁性和代謝性疾病。甚至提出了發展生理時鐘的治療靶點可能在這種情況下是有效的。然而，目前的數據不足以實現這一目標，因此需要進一步研究這一主題。

結論

生理時鐘對代謝的調節至關重要，尤其是對葡萄糖、脂質和膽酸代謝。時鐘的紊亂可能導致一系列代謝性疾病，包括肥胖症、糖尿病和膽汁性肝病。了解生理時鐘如何影響代謝過程，以及如何幫助調整這些過程，對於預防和治療這些疾病至關重要。